发布日期： 2024-10-14 20:53:24 来源：ELISA试剂盒
关于血栓的相关指南和共识，无论是在内科（呼吸科、心内科、血液科等），还是在外科（创伤骨科、血管外科等），更不可思议的是生殖科，都有不同的专科医师在关注和推进该病的诊断和治疗，血栓性疾病确实是一个涉及多学科的问题。其中，由中华医学会呼吸病学分会、中国医师协会呼吸医师分会编写的《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》，精确指出了求因诊断的相关检查，甚至对这些试验项目的影响因素都作了阐述，写得很好。
1.现病史：男，14岁，自述于21天前无明显诱因下，出现右侧下肢胀痛，呈阵发性，活动时加重，休息时好转，无呼吸困难，无胸闷气促等不适，遂于2017年12月26日至某某附属医院看病，肺动脉CTA检查：1.右下肺动脉主干及基底段各分支、左下肺动脉主干不完全栓塞，2.左侧少许肺炎。静脉彩超：右下肢深静脉血栓形成。诊断：1.右下肢深静脉血栓形成，2.肺动脉栓塞；建议手术治疗，家属未同意，予以对症保守治疗，效果欠佳，症状反复出现，1天前又出现左下肢疼痛，活动时加重，为求进一步诊治到我院就诊。
2.体格检查：神志清醒，正常面容，皮肤巩膜无黄染，肝脾肋下未触及，左侧下肢大腿、小腿均广泛肿胀，组织张力高，呈非凹陷性，皮色泛红，皮温较健侧稍高，无水泡，未见明显浅静脉曲张，无皮肤色素沉着，无皮肤溃疡，轻压痛。股动脉、腘动脉搏动正常。
3.既往史：2015年因肺栓塞在某某附属医院住院治疗，好转后出院。否认高血压、冠心病、糖尿病史。
4.实验室检查：血常规：WBC 10.14×109/L、RBC 4.28×1012/L、HGB 129.2g/L、淋巴细胞比例0.136，中性粒细胞比例0.771，超敏C反应蛋白58.04mg/L，提示炎症；凝血四项基本正常，D二聚体定量25804ng/mL；肝肾功能、电解质未见明显异常。凝血功能详见下表。
（1）放慢鼠标，发散思维，方能发现蛛丝马迹。如果说做科研有时也看运气，那么发现和解决临床问题也要看运气。这天正好轮转到凝血岗，审核报告时，忽的发现一个年轻患者，住在血管外科，凝血四项完全正常，唯独D二聚体非常明显升高。直觉告诉我们，这个患者可能不简单，于是翻看了一下诊断，“血栓”二字映入眼帘！本来嘛，血栓病人住在血管外科，检验科医生还有什么必要多此一举呢？但是，正是患者14岁的年龄和血栓的诊断放在了一起，不得不引起了我的强烈关注！这个患者，不简单，一定要追查到底！
首先加做了抗凝血酶（AT），结果就是那么巧，明显降低，为41%，太好了！但是不要忽视了，他此时仍属于血栓形成的急性期，且使用了肝素抗凝，这两方面的因素理论上都可使AT减低！进一步追查，发现其父亲也有肺栓塞和下肢深静脉血栓病史，还有什么可说呢？继续深入挖掘吧。于是与患者父亲详细沟通，征得知情同意后，对包括患者在内的三代家系共6名成员进一步调查。
（2）严谨求实，排除诊断，终得基因测序相助。考虑到东方人群遗传性易栓症的最常见因素，包括抗凝血酶、蛋白C和蛋白S等抗凝蛋白的缺乏，而获得性易栓症最常见的因素，还是抗磷脂抗体综合症和肿瘤。于是进一步对6名家系成员检测蛋白C和蛋白S活性，结果均为正常，而狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体，肿瘤相关筛查均为阴性。更令人欣喜的是，在三代人中，均发现有AT活性和抗原同时降低的表现，分别为患者、患者父亲、患者祖母。详细检查见表1。
最终，在华中科技大学同济医院唐宁老师和王雄老师的帮助下，进行了AT蛋白的基因测序，根据结果得出，SERPINC1基因发生了错义突变，导致第462位氨基酸由野生型的半胱氨酸（Cysteine，Cys）突变为酪氨酸（Tyrosine，Tyr），至此，能明确诊断为遗传性易栓症：遗传性I型抗凝血酶缺乏症[1]。基因测序结果见图1。
（3）求因诊断，精准定位，为长期有效治疗打下坚实基础。正如遗传性出血性疾病，例如血友病一样，遗传性易栓症当前也没有治愈手段，但是仍旧能通过长期的抗凝治疗，使机体免于血栓性疾病的发生。而本案例中的患者，正是由于没对血栓的病因确诊，也没有采取恰当和长期的治疗，才会一再复发，乃至于危及到生命。患者在接受介入手术取栓后，出院仍长期服用利伐沙班治疗，随访至今，没有再发血栓。
耐人寻味的是，即使是相同的临床表型，但是不同人也可能有不同的临床症状。例如患者的祖母，同样也是存在基因突变，且AT活性、抗原均降低，但是她却从来就没发生过血栓性疾病，甚至在没有抗凝治疗的基础上，仍然健康地生养了三个儿女。
无独有偶，最近我们又再次发现遗传性AT缺乏的家系，仍然是由祖母传给儿子，再传给孙子；但令人心碎的是，这个家系接受调查的11人中，有9人均携带了AT基因突变，且已有4人曾罹患深静脉血栓病史，更有甚者，其中有1人已不幸离世。由此观之，血栓性疾病的求因诊断，再怎么强调都不为过。
1.何为易栓症？为什么携带有同样突变的家系成员并不都发生血栓栓塞症？哪些血栓病人最可以让我们进行求因诊断？
易栓症（Thrombophilia）[2]是指存在抗凝蛋白缺乏、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高凝的血栓栓塞倾向。从定义来看，我们很显然不难发现，易栓症可大致分为遗传性和获得性易栓症。遗传性易栓症最常见的是抗凝蛋白缺陷，包括抗凝血酶缺陷症、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症，这是亚洲人群最常见的易栓因素；而凝血因子缺陷，例如因子Ⅴ的Leiden突变（活化蛋白C抵抗），凝血酶原G20210A突变，这些在咱们亚洲人群是罕见的。而获得性易栓症，重点包括易栓疾病和易栓因素，这点也很重要。
早在1946年，德国病理生理学家Virchow就提出了血栓形成的三大因素：“内皮损伤，血液瘀滞，高凝状态。”其中，血液瘀滞和内皮损伤，就是我们说的易栓因素，包括制动、创伤等。在本案例家系成员中，父亲和儿子均有血栓表现，但是奶奶却从未发生过血栓性疾病。何故？进一步调查发现，父亲是长途火车司机，儿子爱玩电脑游戏，均有“制动”的因素；而相反的是，奶奶十分喜爱运动，每天都要走几公里路。遗传性抗凝蛋白的缺乏，外加获得性易栓因素的作用，可能是导致相同的基因型，却有不同的临床表现的原因。
本案例中，我们敏锐的嗅觉，为患者的明确诊断和有效治疗不可谓不重要。那么，怎么培养这种敏锐的嗅觉呢？我们应该牢记以下几点[1]：①发病年龄轻（＜50岁）；②有明确血栓家族史；③复发性血栓；④罕见部分血栓（除下肢深静脉血栓外）；⑤无诱因的血栓；⑥女性口服避孕药或绝经后激素治疗后的血栓；⑦复发性不良妊娠（当然要注意排除抗磷脂抗体综合症），⑧口服华法林时发生皮肤坏死；⑨新生儿爆发性紫癜。对我们检验医生来说，第一条，发病年龄轻（我更多关注的是45岁以下的）是最重要的，因为有无家族史、是否复发等因素不是不重要，而是这些资料检验科医生不容易获得。
血栓急性期可消耗抗凝蛋白，引起相关检测结果降低，而抗凝药物也可以影响抗凝蛋白的检测。例如普通肝素和低分子肝素可结合抗凝血酶，从而短暂影响抗凝血酶活性，维生素K拮抗剂如华法林，也可以影响蛋白C和蛋白S的合成。指南建议[3]，应避免在使用上述药物时检测抗凝蛋白，而建议停用肝素24小时后方宜检测抗凝血酶活性，维生素K拮抗剂停用2-4周，且INR正常，方宜检测蛋白C和蛋白S。
那么，患者住院期间，还有必要检测抗凝蛋白以求因诊断吗？窃以为，答案是肯定的。即使住院期间是血栓急性期和相关抗凝药物使用期，但如果此时不查，患者康复出院后，试问又有多少人还会乐意进一步检查呢？退一步说，血栓急性期肝素抗凝效果不佳，例如本案例就二度手术取栓，肝素抗凝效果不佳的原因，正是由于抗凝血酶缺乏所致，所以求因不仅有利于诊断，更加有助于治疗。实际上，急性期对抗凝蛋白的消耗，和遗传性抗凝蛋白缺乏，两者的实验室检查还是有显著差异的。
易栓症病人查凝血因子Ⅴ活性，肝素抗凝治疗病人查凝血因子Ⅹ活性？检验科医生有必要澄清误解。查因子Ⅴ活性有两个误解，一是把凝血因子Ⅴ的Leiden突变当成了亚洲人群常见的易栓筛查因素；二是把凝血因子Ⅴ活性误以为等同于凝血因子Ⅴ的Leiden突变。查因子Ⅹ活性，更是把检测肝素治疗的抗Ⅹa活性等同于因子Ⅹ活性。实际上，检测抗Ⅹa活性时，是让待测样本中的肝素-AT形成的复合物去抑制试剂盒中的过量的Ⅹa因子，测量剩下的Ⅹa因子活性，如果剩余的活性越高，说明肝素-AT复合物越少，抗凝效果差；反之，剩余的Ⅹa活性低，说明样本中的肝素-AT复合物多，抗凝效果佳。这就是抗Ⅹa的由来。
说到这，还是得提一下，肝素本身是没有抗凝效果的！肝素的抗凝是和抗凝血酶结合以后，使抗凝血酶的构象发生明显的变化，暴露出与丝氨酸蛋白酶结合的反应中心环，使抗凝效果增强2000倍。因此肝素是通过放大抗凝血酶的作用来抗凝的，无AT，不肝素。
求因诊断，不单单是为了明确诊断，对于选择正真适合的治疗方案、抗凝药物也很重要。获得性易栓症的的求因诊断，例如抗磷脂抗体综合征、肿瘤等因素，我们不仅仅需要抗凝，还需要针对原发病治疗。遗传性易栓症的求因诊断，一方面能够让我们明确抗凝治疗的时长，可能是终生接受抗凝治疗；另一方面对于选择抗凝药物也有重要参考价值。例如，抗凝血酶缺乏的易栓症，肝素类药物选择必须要格外注意剂量的调节，而X因子抑制剂或许更合适；PC和PS缺陷的易栓症，华法林的抗凝更加必须要格外注意与肝素的桥接，因为PC和PS也是维生素K依赖的抗凝蛋白。
总之，临床医师应格外的重视肺栓塞、下肢静脉血栓患者的求因诊断，对于小于50岁的年轻血栓患者、罕见部位的血栓、有家族史的血栓患者，时刻谨记要求因诊断，否则血栓问题可能反复发作，不合时宜地发作。我们该尽可能地避免它发生在不恰当的时机而带来令人扼腕叹息的结局。
[2]中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 易栓症诊断中国专家共识(2012年版)[J]. 中华血液学杂志,2012,33(11):982.
[3]中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组,中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会,全国肺栓塞与肺血管病防治协作组. 肺血栓栓塞症诊治与预防指南[J]. 中华医学杂志,2018,98(14):1060-1087.
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