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RNA干扰的“成功”与“磨难”

发布日期: 2024-10-16 12:44:52 来源:新闻中心

  丹麦和美国科学家3月26日在线发表于《自然》杂志的两项最新研究,凸显出了RNA干扰这种基因沉默技术的潜力和存在的问题。在“成功”研究中,研究人员通过基因治疗方法沉默了猴子体内一个特定的microRNA(长度较短的非编码调控RNA),成功降低了其胆固醇浓度。这一成果有望为癌症、心血管疾病等多种症状的治疗开辟新的途径。然而,另一项针对RNA干扰(RNA interference,简称RNAi)工作原理的研究,却抛出了一个大大的问题科学家对该过程的了解到底有多深?RNA干扰技术能在人类身上安全实现吗?

  RNA干扰是指当细胞中导入与内源性mRNA编码区同源的双链RNA(dsRNA)时,会诱发mRNA发生降解并导致转录后基因表达沉默(gene silencing)的现象。两位美国科学家安德鲁法尔和克雷格梅洛正是因为此项发现分享了2006年的诺贝尔生理学或医学奖。

  在第一项新工作中,丹麦Santaris Pharma生物制药公司的Sakari Kauppinen和几所美国大学的研究同僚一道,关注了肝脏调控胆固醇和脂肪代谢的一种microRNAmiR-122。通过RNA干扰方法沉默非洲绿猴体内的这一基因,研究人员成功降低了其血液中的胆固醇浓度。值得一提的是,miR-122还是丙型肝炎的致病因素之一。

  尽管此前的一些研究“粉碎”过啮齿动物的microRNA功能,但Kauppinen表示,这是该技术第一次成功应用于灵长类动物。他说,这些小RNA块和它们控制的路径将“提供新的治疗方法,尽管这可能没办法应用到其他一些情况中。”研究人员表示,希望可以在今年晚些时间开始进行microRNA干扰应对丙肝感染的临床检验。

  然而,另一项由美国肯塔基大学Jayakrishna Ambati领导的研究描绘出的画面远没这么光明。Ambati和同事研究了RNA干扰在与严重老年性黄斑病变(age-related macular degeneration,简称AMD)相关基因上的作用效果。尽管RNA干扰药物慢慢的开始用于此类患病人群的治疗,但这项研究的结论与科学家已经接受的RNA干扰工作原理格格不入。

  在严重老年性黄斑病变中,血管生长穿过视网膜,因此导致失明。这种疾病的治疗思路是利用双链干扰性RNA分子(siRNA)及一段特殊序列,沉默VEGFA基因,进而抑制血管的生长。一种名为bevasiranib的siRNA药物目前正在接受老年性黄斑病变治疗的三期临床检验。

  而当Ambati等人深入研究siRNAs如何工作时,他们发现不论使用哪种siRNA分子序列,血管的生长都会变慢。Ambati说,“看来siRNA具有一种完全不同于人们预期的作用机理。”他认为,在这种情况下,RNA干扰并非抑制某一特定的基因,而是触发了眼部正常的免疫响应,才使得血管生长减少。

  Ambati表示,普通免疫响应对老年性黄斑病变确实有效,但对其他一些疾病情况可能就不同了。而另一个让人担心的问题是研究人员到底知不知道RNA干扰的工作原理。“人体临床试验应该十分谨慎”,他说。

  实际上,这并不是科学家第一次对RNA干扰可能的意外效果提出警告。不过,大多数的“脱靶”情况都是由RNA分子改变了非标靶基因的表达,而非最新研究发现的启动一般响应。

  生产bevasiranib药物的美国OPKO Helath公司的执行副总裁Sam Reich认为,大多数研究支持了RNA干扰是以一种序列特异性(sequence-specific)方式来进行的。他说,他将“尊重性地”对Ambati小组的结论表示不同意见。(科学网 任霄鹏/编译)

  ),doi:10.1038/nature06783,Joacim Elmn, Sakari Kauppinen)

  ),doi:10.1038/nature06765,Mark E. Kleinman, Jayakrishna Ambati)